Nous sommes dans les années cinquante. Au large de Boston, sur un îlot nommé Shutter Island, se dresse un groupe de bâtiments à l'allure sinistre. C'est un hôpital psychiatrique pour assassins. Le Marshal Teddy Daniels et son coéquipier Chuck Aule ont été appelés par les autorités de cette prison-hôpital car l'une des patientes, Rachel Solando, manque à l'appel. Comment a-t-elle pu sortir d'une cellule fermée à clé de l'extérieur ? Le seul indice retrouvé dans la pièce est une feuille de papier sur laquelle on peut lire une suite de chiffres et de lettres sans signification apparente. Oeuvre incohérente d'une malade ou cryptogramme ? Progressivement, les deux policiers s'enfoncent dans un monde de plus en plus opaque et angoissant, jusqu'au choc final de la vérité.